CRISPR-TO技術(shù)的核心優(yōu)勢(shì)在于其能夠在不改變基因序列的前提下，輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)源RNA分子亞細(xì)胞定位的精準(zhǔn)時(shí)空調(diào)控。利用CRISPR-TO，作者成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)內(nèi)源RNA（包括mRNA和noncoding RNA）在不同細(xì)胞類型中多種亞細(xì)胞區(qū)室的空間靶向定位調(diào)控，包括線粒體外膜，P-小體（p-body），應(yīng)激顆粒（stress granule），端粒，核應(yīng)激小體（nuclear stress body），以及由馬達(dá)蛋白介導(dǎo)的沿微管進(jìn)行的雙向主動(dòng)RNA運(yùn)輸。而通過(guò)將CRISPR-TO與活細(xì)胞RNA成像技術(shù)相結(jié)合，作者實(shí)現(xiàn)了對(duì)活細(xì)胞中RNA定位動(dòng)態(tài)的實(shí)時(shí)操控和觀測(cè)。在研究過(guò)程中，作者發(fā)現(xiàn)將mRNA靶向定位到P-小體顯著降低了mRNA的降解常數(shù)，并延長(zhǎng)了mRNA的半衰期。這些結(jié)果為尚存爭(zhēng)議的P-小體功能提供了關(guān)鍵實(shí)驗(yàn)證據(jù)，支持了“P-小體的主要功能是mRNA存儲(chǔ)位點(diǎn)而非降解場(chǎng)所”的理論。

　　除了腫瘤細(xì)胞系，作者還在體外培養(yǎng)的原代小鼠皮層神經(jīng)元（primary mouse cortical neuron）中利用CRISPR-TO成功實(shí)現(xiàn)了內(nèi)源mRNA在活細(xì)胞中的超長(zhǎng)距離（約1 mm）運(yùn)輸。此外，該系統(tǒng)還可以通過(guò)共表達(dá)多個(gè)向?qū)NA（gRNA）輕松實(shí)現(xiàn)對(duì)多個(gè)mRNA的共同運(yùn)輸和定位調(diào)控，以研究其協(xié)同作用，而這種協(xié)同調(diào)控利用以往任何一種方法都很難實(shí)現(xiàn)。作者通過(guò)超分辨成像技術(shù)成功觀測(cè)到了被CRISPR-TO運(yùn)輸?shù)膬?nèi)源β-肌動(dòng)蛋白mRNA（ACTB mRNA）與核糖體共同運(yùn)輸，并在神經(jīng)突和神經(jīng)突末端進(jìn)行局部翻譯。有趣的是，將內(nèi)源β-肌動(dòng)蛋白mRNA定位到神經(jīng)突末端迅速增強(qiáng)了動(dòng)態(tài)絲狀偽足突起（filopodial protrusion）的形成，同時(shí)抑制了損傷后軸突的再生。

　　a-b, CRISPR-TO在細(xì)胞系（a）和神經(jīng)元（b）中的工作原理示意圖。c, 利用CRISPR-TO在原代小鼠皮層神經(jīng)元（白色）中實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)源β-肌動(dòng)蛋白mRNA（紅色）沿神經(jīng)突的超長(zhǎng)距離運(yùn)輸。

　　該項(xiàng)研究的另一大重要突破在于，CRISPR-TO技術(shù)的可編程性使其能夠進(jìn)行高通量篩選（high-throughput screening），從而使空間轉(zhuǎn)錄組功能的系統(tǒng)性研究成為可能。作者進(jìn)行了基于CRISPR-TO的陣列化篩選，以評(píng)估21種內(nèi)源mRNA在原代小鼠皮層神經(jīng)元的神經(jīng)突中的定位對(duì)神經(jīng)突生長(zhǎng)的影響。通過(guò)自動(dòng)化高內(nèi)涵顯微成像（high-content automated microscopy）對(duì)神經(jīng)突生長(zhǎng)進(jìn)行追蹤，作者發(fā)現(xiàn)將Stmn2 mRNA運(yùn)輸定位到神經(jīng)突可以驅(qū)動(dòng)神經(jīng)突的快速生長(zhǎng)。Stmn2 mRNA編碼微管結(jié)合蛋白Stathmin-2，參與微管動(dòng)力學(xué)和突觸再生，并且和肌萎縮側(cè)索硬化（ALS）的病理過(guò)程有關(guān)。此前通過(guò)微陣列分析觀察到Stmn2 mRNA的軸突定位，但其功能意義仍不清楚。本文作者通過(guò)RNA熒光原位雜交（RNA FISH）和不同條件下對(duì)神經(jīng)突生長(zhǎng)實(shí)驗(yàn)的重復(fù)，成功驗(yàn)證了CRISPR-TO介導(dǎo)的Stmn2 mRNA在神經(jīng)突中的富集，并驗(yàn)證了上述亞定位變化對(duì)神經(jīng)突生長(zhǎng)的促進(jìn)，為治療肌萎縮側(cè)索硬化癥提供了新的研究思路。

　　通過(guò)對(duì)空間轉(zhuǎn)錄組進(jìn)行精準(zhǔn)、可逆和大規(guī)模的時(shí)空調(diào)控，CRISPR-TO彌合了現(xiàn)有測(cè)序和成像技術(shù)留下的關(guān)鍵空白，提供了一個(gè)高通量研究空間轉(zhuǎn)錄組功能的平臺(tái)，未來(lái)將極大地促進(jìn)不同生物學(xué)系統(tǒng)和疾病背景下對(duì)空間轉(zhuǎn)錄組的功能研究。

　　2001年考入清華大學(xué)，就讀數(shù)理基礎(chǔ)科學(xué)班，kaiyun官網(wǎng)中國(guó) 開(kāi)云網(wǎng)址2005年畢業(yè)并獲得學(xué)士學(xué)位。2006年赴美國(guó)留學(xué)，進(jìn)入加州大學(xué)伯克利分校物理系攻讀研究生，師從朱棣文教授，2007年獲得物理學(xué)碩士學(xué)位。同年轉(zhuǎn)入生物工程系攻讀博士學(xué)位，師從合成生物學(xué)先驅(qū)Adam Arkin和CRISPR先驅(qū)Jennifer Doudna。2012年獲得生物工程學(xué)博士學(xué)位 。2014年底，加入斯坦福大學(xué)，任生物工程系、化學(xué)和系統(tǒng)生物學(xué)系任助理教授。同時(shí)他也是多個(gè)斯坦福研究所的研究成員，包括Stanford ChEM-H（斯坦福化學(xué)、工程學(xué)與醫(yī)學(xué)研究所）、Stanford Neurosciences Institute (斯坦福神經(jīng)生物學(xué)研究所)、Bio-X（生物交叉學(xué)科研究所）、以及Stanford Cancer Institute（斯坦福癌癥研究所）。韓夢(mèng)婷（第一作者）博士本科和博士畢業(yè)于北京大學(xué)化學(xué)與分子工程學(xué)院，博士階段導(dǎo)師為陳興教授，現(xiàn)為斯坦福大學(xué)生物工程系博士后。

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