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　　作者詹尼佛·A·杜德娜，博士，加州大學伯克利分校分子與細胞生物學系、化學系教授，霍華德·休斯醫(yī)學研究所研究員，勞倫斯·伯克利國家實驗室分子生物物理學與整合生物成像部研究員。她是RNA與蛋白質生物化學、CRISPR生物學與基因組工程方面的世界級專家，美國科學院、美國藝術與科學院院士。

　　塞繆爾·H·斯坦伯格，博士，生物化學家，哥倫比亞大學生物化學與分子生物物理學系助理教授，曾發(fā)表過多篇關于CRISPR技術的高影響力論文?，F居紐約。

　　本書分為上下兩篇，上篇介紹了CRISPR基因編輯技術的誕生過程和技術原理，下篇則主要討論了作者對基因編輯技術未來應用的看法。通過圍繞CRISPR基因編輯技術進行論述，作者向讀者展示了生命的天機是如何被科學家們參破的，以及“破天機”對人類未來的重大意義。

　　基因編輯的原理和意義到底是怎么回事？CRISPR技術又是如何誕生的？我們知道，人類很多疾病的出現，并不是身體的某個部位受了損傷，而是細胞里的基因出了問題。

　　比如，有一種叫WHIM綜合征的罕見遺傳病，它的起因就是人的基因里出現了一處小錯誤。人的基因是細胞核里雙螺旋形狀的DNA，DNA的基本組成單位是4種脫氧核糖核酸分子，這四種分子因為其中一個叫“堿基”的組成部分有所不同，在生物學里分別用英文字母A、G、T、C表示，每兩個脫氧核糖核酸通過堿基配對形成一對，左右相互延伸就成了DNA雙螺旋長鏈。

　　人體內的基因，有大約32億個堿基對，而WHIM綜合征，就是因為其中1個堿基對發(fā)生了錯誤變異，導致患者特別容易被“人瘤病毒”（HPV病毒）感染，最終患上癌癥。當然，除了WHIM綜合征，還有其他大量疾病，比如鐮刀型細胞貧血癥、乙型地中海貧血癥等，都是由人體基因的錯誤改變引發(fā)的。

　　要想根治這些疾病，很顯然需要從基因層面入手，修復患者體內的錯誤基因，這就是人們對基因編輯的最迫切需求。那我們該怎么修改基因呢？細胞本來就無比微小，基因又只是細胞里的一系列分子，顯然，我們不可能在宏觀層面對基因進行任何操作。微觀問題只能用微觀手段來解決，科學家們?yōu)榇俗隽撕芏鄧L試。

　　病毒不能獨立生存，只能寄生在細胞里才能生存和繁衍，具體方式就是病毒先進入宿主的細胞，然后通過巧妙的手段，把自己的DNA注射進入宿主的DNA，借助細胞完成自己的生命活動。病毒在億萬年的時間里，早就摸透了細胞的各種弱點，非常擅長這套把戲。所以，在20世紀70年代，科學家們就開始嘗試通過病毒來改變細胞里的基因，把治療性的基因先引入到病毒的基因，再借助病毒之手，轉移到細胞的基因里。

　　這種方法確實成功過，但問題也有很多，比如，病毒可能會引發(fā)嚴重的免疫反應，而且病毒把新的基因片段插到哪兒，也很難控制。插到不同位置，可能會有完全不同的效果，所以這種盲目的基因編輯，在實際應用中有很大的風險和局限。

　　所以，科學家們必須尋找新的基因編輯方法。經過不斷摸索，科學家們逐漸找到一個可行的思路，那就是先確定要在基因的哪個位置進行編輯，然后在這個位置上先把基因給切開，再提供需要替換的新基因片段。在這種情況下，細胞就會自動把新舊片段連接在一起，這樣我們就能控制基因編輯的具置了。為了做到這一點，科學家們需要發(fā)明一種基因操作工具，這套工具必須具備三個特點：第一是它要能識別特定的DNA序列，第二是能切開DNA雙鏈，第三是它必須易于重新編輯，以便在不同的任務中識別不同的DNA序列。

　　在尋找這套工具的過程中，科學家們首先盯上了一種Ⅰ型內切酶，這種酶的效果很不錯，它能切開DNA雙鏈，而且，只有在準確識別18個連續(xù)的DNA堿基之后，才會開始剪切。這有點類似于特工執(zhí)行任務前，需要先核對暗號。這個暗號的長度非常重要，它不能太簡單，比如，如果內切酶識別的堿基數量只有6個，那么，人體基因里的32億個堿基對，可能就存在著幾十萬個對應的剪切點，那就必然出錯。而Ⅰ型內切酶讓定位的精準度大大提高，所以，它確實有潛力成為一種優(yōu)秀的基因編輯工具。

　　但是科學家們發(fā)現，Ⅰ型內切酶雖然能識別特定的DNA序列，也能切開DNA雙鏈，但它無法重新編輯，也就是不滿足基因操作工具的第三個必備特點。那怎么辦呢？

　　于是，作者的CRISPR技術登場了。因為一次工作中的機緣巧合，作者從其他學者那里了解到CRISPR，這是一組英文單詞的縮寫，直譯過來是“規(guī)律間隔成簇短回文重復序列”。簡單來說，CRISPR是科學家們在細菌的基因里發(fā)現的一段DNA序列，這個序列很長，由很多重復片段和間隔片段組成。在這段序列里，也有很多完全一樣的重復片段，這些重復片段中間，夾著長度相似但序列不同的間隔片段。經過研究發(fā)現，那些不同的間隔片段，竟然和很多病毒的DNA片段完全吻合。而且，那些擁有CRISPR序列的細菌，和病毒匹配的片段越多，它們被病毒感染的概率就越小。這就暗示，CRISPR序列很可能和細菌抵抗病毒的入侵有關。后來科學家們果然證明，在病毒入侵細菌之后，細菌體內的CRISPR序列就會開始運轉，制造出一條條和病毒DNA配對的RNA（也就是核糖核酸）短鏈。這些RNA短鏈，能靶向鎖定病毒的DNA分子，并在切割酶的配合下，把它們切成碎片，這樣就完成了自我防御。

　　CRISPR序列的作用原理，簡單概括就是，病毒要想入侵細菌，就要把自己的DNA分子注射到細菌體內，然后自我復制，而細菌為了對抗這一過程，就在自己的DNA分子里，記下病毒DNA分子的樣子，然后按圖索驥，在遭到入侵時鎖定入侵者的DNA，然后把這些DNA破壞掉。而且更強大的是，CRISPR序列還擁有記憶學習功能，當新型病毒入侵細菌之后，細菌會記錄下新的入侵者的DNA序列，添加到CRISPR序列里，這樣下次面對這類病毒，也就有了對抗能力。

　　同時，科學家還發(fā)現，只要細菌基因里有CRISPR序列，附近就一定會有另一個基因，這個基因被稱作cas基因。實驗證明，cas基因編碼出的一系列蛋白質，和CRISPR序列的功能有密切關系，其中比較重要的是cas9蛋白質。這個蛋白質實際上是一種酶，它的主要功能是切開DNA雙鏈。

　　作者的團隊發(fā)現，cas9蛋白質要想發(fā)揮功能，需要和兩種RNA分子密切配合，分別是CRISPR序列轉錄出的向導RNA分子，和另外一種協(xié)助RNA分子。具體工作原理，首先，CRISPR轉錄出的向導RNA分子會根據自己的特定序列，靶向鎖定DNA上的特定位置，然后在協(xié)助RNA分子的作用下，cas9蛋白質會和向導RNA分子結合，把這個特定位置的DNA雙鏈切斷。

　　在這個過程中，向導RNA有點像導航系統(tǒng)，精確制導到要進行基因編輯的DNA位置，而cas9蛋白質則是火力系統(tǒng)，負責對DNA進行精確打擊，協(xié)助RNA分子則負責把這兩個系統(tǒng)連接在一起。而且，相比于Ⅰ型內切酶，這個系統(tǒng)的優(yōu)勢非常明顯，那就是科學家們可以很輕松地編輯向導RNA分子的序列，這樣一來，這套系統(tǒng)就能指哪兒打哪兒，讓科學家們隨心所欲地在需要的位置把基因切開。

　　在發(fā)現這個機制之后，為了更方便地應用，作者的團隊又開動腦筋，巧妙地把向導RNA分子和協(xié)助RNA分子連接起來，形成了一種新的向導RNA分子，由它負責定位，cas9蛋白質負責切割，簡單高效。作者把這種基因編輯工具命名為CRISPR-Cas9基因編輯技術，簡稱CRISPR技術。

　　2012年這項技術誕生之后，迅速在基因編輯領域引起巨大轟動，因為它功能強大，價格低廉，使用方便，讓基因編輯的可行性大大提升。在此之前，基因編輯工具設計復雜，成功率很低，而且價格昂貴，所以很難推廣使用。但CRISPR技術可以很輕松地設計出便利的基因編輯工具，整個過程只需要幾天時間，而且不需要額外培訓。過去需要多年實驗室訓練才能完成的工作，如今只要一個高中生就能勝任了。有專家推測，現在建立一個CRISPR基因編輯實驗室，只需要花不到2000美元。這一次，基因編輯的大門，真正地向人類敞開了。

　　科學是一把雙刃劍，既有創(chuàng)造力，也有破壞力。所以，為了更好地造福人類，我們該如何看待和應用基因編輯技術呢？基因編輯技術讓人類有能力按照自己的意志，改寫任何生物的基因。比如植物、動物和人類的。

　　我們知道，人們制造轉基因作物的初衷是好的，比如抗擊病蟲害，提高農作物產量，更好地滿足人類的農產品需求。

　　比如，科學家們陸續(xù)制造出了免疫白粉病的小麥、反式脂肪酸含量更低的大豆，還有能抵抗棉鈴蟲的棉花，等等。這些轉基因作物性能優(yōu)異，一經推出就很快占領市場。截至2015年，美國92%的玉米和94%的大豆，都是轉基因作物。雖然優(yōu)勢明顯，每年都有數以億計的人吃下轉基因作物，而且沒出現過什么問題，但轉基因作物的安全性仍然飽受質疑，比如有調查顯示，60%的美國人認為轉基因作物不安全。而且，相比于轉基因植物，公眾對轉基因動物的接受程度更低。

　　比如，在美國獲準上市的第一種轉基因動物，是一種轉基因三文魚，這種三文魚在被基因編輯之后，分泌的生長激素更多，生長周期只有原來的一半，而且營養(yǎng)成分也完全相同，但即便如此，轉基因三文魚還是受到嚴厲，有人把它稱為“怪獸魚”。根據《》的調查，有75%的受訪人員表示拒絕食用這種轉基因魚。雖然現在科學家們已經制造出了瘦肉含量更高的轉基因豬，羊毛長度更長的轉基因山羊，但可以想象，這些轉基因動物的社會接受度都不會很高。

　　那么，作為基因領域的頂尖科學家，作者是如何看待轉基因植物和動物的呢？她認為，實際上，幾乎我們吃的每種食物，它們的基因型都被人為改造過，比如，選育種子和配種時用的隨機誘變技術和雜交技術，本質上都是在按照人類需求改變動植物的基因型。從這個意義上說，以CRISPR為代表的轉基因技術，和以往的傳統(tǒng)育種手段，在本質上沒有什么區(qū)別。

　　所以，作者對轉基因植物和動物的未來應用，抱有樂觀的態(tài)度。她認為，未來人類肯定還需要解決很多問題，來確保基因編輯技術應用在動植物身上的絕對安全，但人們肯定有智慧去解決這些問題。很顯然，今天我們對轉基因動植物安全性的爭論不會輕易停止，但未來，它們造福人類的歷史趨勢是很明顯的。

　　比如，在美國，現在有大約12.4萬人在等待，但每年只有2.8萬人能獲得移植器官，大量病人在等待器官的過程中死去，缺乏器官供體是一個很現實的問題?？茖W家們設想，通過基因編輯技術，人類或許可以改造豬的基因，讓豬生長出可以供人類使用的器官。而且，這項技術目前已經有了初步成果，科學家們把經過基因改造的豬作為移植器官的供體，一顆移植腎臟在狒狒體內維持了6個月，一顆移植心臟在另一只狒狒體內維持了2年半。目前，這個領域已經吸引了大量投資。所以，如果基因編輯技術真的能拯救人類的生命，提供寶貴的移植器官，那我們真的很難拒絕它。

　　那么我們該如何看待基因編輯技術在人體上的應用呢？基因編輯應用于人體，最直接的方式是治病。

　　比如，最有希望通過CRISPR療法根治的一種遺傳病是乙型地中海貧血癥，這種疾病雖然能通過骨髓移植根治，但患者一般很難找到配型吻合而且愿意捐獻骨髓的供體，而基因編輯就能解決這個問題。醫(yī)生只要從患者體內分離出干細胞，利用CRISPR技術修復干細胞中的乙型球蛋白基因，然后把編輯過基因的細胞輸回患者體內，患者就能分化出正常的血紅細胞，而且，因為供體和受體都是自己，患者在整個過程都不會出現免疫排斥問題，這就為很多人帶來了生命的希望。

　　除了遺傳病，基因編輯技術還可能幫助我們攻克癌癥。為了消滅體內的癌細胞，我們可以通過基因編輯，制造出一種特殊的T細胞，這種新型T細胞里引入了一種新的基因，它可以幫助T細胞識別、靶向鎖定最終消滅癌細胞，從而治療人的癌癥。這項技術目前還在探索之中，不過，2015年就有科研機構在一名女嬰身上使用過這項技術，通過向女嬰體內輸入經過基因編輯的T細胞，成功讓女嬰的白血病得到好轉。

　　可以說，基因編輯在醫(yī)學領域有著巨大的使用潛力，但我們也要清醒地認識到，這項技術離成熟應用還有很長的距離。比如，基因編輯的準確性并不能達到100%，一旦失敗，潛在的風險很大。

　　在CRISPR技術中，向導RNA能識別20個堿基長度的特定DNA片段，但科學家們發(fā)現，這種識別不是絕對準確的，如果一個相似的片段只有一兩個堿基不同，CRISPR很可能就會錯誤識別，進行錯誤的切割，這種現象被稱為脫靶效應。一般來說，脫靶效應是一個很普遍的醫(yī)學現象，比如看看各種藥品的說明書，基本上都會標注副作用。但基因編輯的脫靶效應格外危險，畢竟普通藥物的副作用在停藥后就會結束，但基因編輯一旦脫靶，對基因造成的改變就永遠無法挽回了。

　　除了脫靶效應，人類對各個基因的作用和影響，了解得也很有限。很多疾病的成因非常復雜，可能是遺傳變異和環(huán)境因素的綜合產物，單純編輯基因不一定有效果。更何況基因編輯還存在次級效應，可能帶來很多意想不到的復雜后果。

　　比如，修改人體的CCR5基因，理論上會增強人對艾滋病的抵抗力，但同時也會增加人患上西尼羅河病的風險；雖然有的基因會增加人患上阿爾茨海默病的風險，但研究顯示，這些基因也會提高人在年輕時的認知能力。面對基因編輯的復雜后果，該如何進行取舍？如何判斷風險？仍然需要社會各界進行深入思考。

　　如果說基因編輯應用在醫(yī)療方面，還能被大多數人接受的話，那么，將它應用在人類胚胎上，試圖去修改人類后代的基因型，則還處在倫理的禁區(qū)。實際上，科學家們已經編輯了大量其他生物的胚胎基因，所以基因編輯人體胚胎，在技術上其實已經不存在問題了。正如我們都知道的，南方科技大學原副教授賀建奎，就是因為違規(guī)對人體胚胎進行了基因編輯，誕下了兩名女嬰，引發(fā)了社會各界的嚴厲批評和反對，他本人也因此獲刑入獄。

　　目前，社會各界都一致同意禁止基因編輯人類胚胎細胞，主要是因為還有大量倫理問題沒有被解決。首先，如果我們真的對人類胚胎細胞進行基因編輯，那么，人們肯定就不滿足于僅僅把有害的基因改變成正常基因，而會進一步想把它變成更優(yōu)秀的基因。所以，不管一開始人與人之間的基因差距有多小，能負擔得起基因改造的富裕階層，肯定會讓自己的后代擁有更優(yōu)秀的基因，這不可避免地會帶來階層固化和基因固化，未來的有錢人會活得更長，體能更好，大腦更聰明。如果這種改變持續(xù)的時間足夠長，那富人和窮人還是同一種生物嗎？這會帶來嚴重的、不可逾越的社會不公。

　　作者說，在未來，基因編輯人類胚胎細胞是肯定會發(fā)生的，問題只在于何時發(fā)生，還有如何發(fā)生。一方面，基因編輯的成功率會隨著技術的改進不斷提升，遲早會達到100%的準確率，這就能避免技術上的風險；另一方面，我們每個人在生命之初，其實都會攜帶從父母生殖細胞中繼承的50-100個基因突變，而且在人體內，平均每秒鐘都會出現上百萬個突變，所以人體基因的改變其實是一種常見的自然現象，基因編輯只是讓這種改變有了方向性。所以她認為，未來的父母有權利使用CRISPR技術來生出更健康的孩子，只要這個過程是安全的，而且不偏袒少數群體。

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