這是2018年底不到1歲的女兒被確診為Coffin-Siris綜合征（CSS，一種罕見(jiàn)的多重發(fā)育障礙）時(shí)，河北人陳利偉向醫(yī)生拋出的第一個(gè)問(wèn)題。彼時(shí)，醫(yī)生給出的回答是“尚無(wú)有效的治療方式，以對(duì)癥治療和康復(fù)為主”。如今，女兒已經(jīng)7歲，他們依然沒(méi)有等到有效的治療方案。

　　像陳利偉女兒這樣的面臨著“無(wú)藥可用”困境的罕見(jiàn)病患者并非孤例。罕見(jiàn)病是指發(fā)病率極低、患病總?cè)丝跀?shù)極少的疾病。目前，我國(guó)兩版罕見(jiàn)病目錄納入207種罕見(jiàn)疾病，而公開(kāi)數(shù)據(jù)顯示，全世界已發(fā)現(xiàn)7000多種罕見(jiàn)病，但僅5%有明確治療方案。

　　如何讓罕見(jiàn)病患者走出“無(wú)藥可用”的陰影？每年2月的最后一天是國(guó)際罕見(jiàn)病日，澎湃新聞?dòng)浾呔痛瞬稍L了醫(yī)生、患者、藥企、行業(yè)專家等多方人士。業(yè)內(nèi)普遍認(rèn)為，解決罕見(jiàn)病不只是研發(fā)一個(gè)環(huán)節(jié)的問(wèn)題，而需要全系統(tǒng)的支持。值得關(guān)注的是，如今大火的AI（人工智能）在助力罕見(jiàn)病藥物研發(fā)、患者發(fā)現(xiàn)等多方面被寄予極大期待。

　　對(duì)罕見(jiàn)病患者或家屬而言，“信息荒”往往是第一道坎。陳利偉在女兒確診CSS后，能從網(wǎng)絡(luò)搜到的資料“只有兩三行”，直到現(xiàn)在相關(guān)公開(kāi)信息也沒(méi)有太多增量。他著急，但也理解背后的不易：CSS包括12個(gè)分型，到底哪個(gè)基因有特殊性，這些都還不知道，“就算要砸錢研發(fā)，也需要有個(gè)方向，現(xiàn)在的問(wèn)題是方向還沒(méi)有明確”。

　　從2018年底聯(lián)系到第一位國(guó)內(nèi)CSS患者，陳利偉這些年始終在努力建設(shè)并維系CSS的病友社群，目前已經(jīng)有約三百人。除了抱團(tuán)取暖、互相鼓勵(lì)，他也希望，如果未來(lái)有醫(yī)生或研究者想研究這個(gè)罕見(jiàn)病了，他們可以分享多年搜集積累到的一手信息，進(jìn)而推動(dòng)藥物的研發(fā)進(jìn)程。

　　對(duì)罕見(jiàn)病了解少的不只是患者或家屬，還有臨床醫(yī)生。浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科主任醫(yī)師嚴(yán)卉已經(jīng)從醫(yī)20多年。她告訴記者，以前法布雷?。ㄒ环N罕見(jiàn)的遺傳性溶酶體貯積癥）只在教科書上看到過(guò)。由于缺少酶學(xué)及基因檢測(cè)等手段，醫(yī)生很長(zhǎng)一段時(shí)間都覺(jué)得這種病離自己的臨床工作很遠(yuǎn)。直到2021年診斷出第一例法布雷病患者后，她開(kāi)始意識(shí)到，這種罕見(jiàn)病并沒(méi)有那么罕見(jiàn)，可能只是散落在心內(nèi)科常見(jiàn)病的征象中，沒(méi)有被醫(yī)生識(shí)別出來(lái)。

　　與其他藥物一樣，罕見(jiàn)病藥物上市前需要經(jīng)過(guò)一系列臨床試驗(yàn)，但由于患者基數(shù)少、患者發(fā)現(xiàn)難，招募患者成為一道現(xiàn)實(shí)門檻。嚴(yán)卉及其團(tuán)隊(duì)近年來(lái)正在開(kāi)展的一些罕見(jiàn)病創(chuàng)新療法臨床試驗(yàn)，如果只在浙江省招募患者是絕對(duì)不夠的，因此需要全國(guó)招募，這樣罕見(jiàn)病臨床研究開(kāi)展起來(lái)不僅難度高，成本也更高。但每次招募，都受到了全國(guó)患者的積極響應(yīng)。

　　“哪怕一些罕見(jiàn)病當(dāng)前已經(jīng)有藥可用了，但站在醫(yī)生的立場(chǎng)，kaiyun官網(wǎng)中國(guó) 開(kāi)云從來(lái)不會(huì)嫌治病救人的工具多，希望越來(lái)越多更有效的罕見(jiàn)病藥物被研發(fā)出來(lái)，給醫(yī)生更多選擇，也給患者更多希望?！眹?yán)卉表示。

　　AI有望加速罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)進(jìn)程。沙利文大中華區(qū)高級(jí)咨詢經(jīng)理汪鵬向澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆紫?，AI能快速分析大量化合物，預(yù)測(cè)其與靶點(diǎn)的相互作用，加速藥物篩選。其次，通過(guò)深度學(xué)習(xí)，AI優(yōu)化藥物分子結(jié)構(gòu)，提升療效并減少副作用。再者，AI分析基因組、蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)，幫助發(fā)現(xiàn)新藥物靶點(diǎn)和生物標(biāo)志物。此外，AI模擬臨床試驗(yàn)，預(yù)測(cè)藥物效果和安全性，降低失敗風(fēng)險(xiǎn)。這些應(yīng)用不僅提高了研發(fā)效率，還提升了藥物的安全性和有效性。

　　對(duì)于已經(jīng)有藥的罕見(jiàn)病，可能面臨“企業(yè)拿著藥找不到患者”或“患者確診后找不到藥”的矛盾。對(duì)此，AI也展示出一定的潛力。據(jù)科技日?qǐng)?bào)，美國(guó)賓夕法尼亞大學(xué)科學(xué)家開(kāi)發(fā)出一款新型AI工具，在梳理了4000種現(xiàn)有藥物后，這款A(yù)I工具為一名特發(fā)性多中心型Castleman病患者找到了救命藥物。

　　站在臨床醫(yī)生的角度，如何更精準(zhǔn)地找到罕見(jiàn)病患者至關(guān)重要。近期，北京協(xié)和醫(yī)院與中國(guó)科學(xué)院自動(dòng)化研究所共同研發(fā)的“協(xié)和·太初”罕見(jiàn)病AI大模型正式進(jìn)入臨床應(yīng)用階段。該模型以我國(guó)罕見(jiàn)病知識(shí)庫(kù)和中國(guó)人群基因檢測(cè)數(shù)據(jù)為支撐，是國(guó)際上首個(gè)符合中國(guó)人群特點(diǎn)的罕見(jiàn)病大模型，能幫助醫(yī)生更加準(zhǔn)確快捷地識(shí)別診斷罕見(jiàn)病，破解罕見(jiàn)病診療同質(zhì)性差的難題。

　　嚴(yán)卉認(rèn)為，AI不能完全取代醫(yī)生，但在臨床工作中確實(shí)有一定的輔助作用。比如，ATTR淀粉樣變患者的首診科室不一定是心內(nèi)科，而是消化科、骨科、神經(jīng)科等其他科室。如果醫(yī)院有AI系統(tǒng)，可以通過(guò)某些指標(biāo)提醒接診醫(yī)生，患者存在某些罕見(jiàn)病的可能，可考慮聯(lián)合其他科室的醫(yī)生會(huì)診，這就有助于疾病的早發(fā)現(xiàn)。在罕見(jiàn)病的基礎(chǔ)研究方面，“我們正在與科研團(tuán)隊(duì)合作共同研究法布雷病的發(fā)病機(jī)制，其中就有AI的參與”，借助AI算法，通過(guò)分析法布雷病患者基因數(shù)據(jù)庫(kù)，鎖定潛在治療靶點(diǎn)，3年到5年內(nèi)可完成藥物研發(fā)。

　　需要注意的是，AI并非萬(wàn)能工具。汪鵬指出，靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)難度大：80%的罕見(jiàn)病為遺傳性疾病，基礎(chǔ)研究相對(duì)薄弱，許多疾病缺乏成熟的動(dòng)物模型和研究數(shù)據(jù)，致病機(jī)制復(fù)雜且異質(zhì)性強(qiáng)，這使得靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證成本極高。新技術(shù)如基因測(cè)序和AI輔助分析雖有所突破，應(yīng)用仍處于初期階段，未能廣泛普及。

　　上海市衛(wèi)生和健康發(fā)展研究中心主任金春林認(rèn)為，罕見(jiàn)病的治療情況可以從三個(gè)方面來(lái)歸納，一是“病有所醫(yī)”，二是“醫(yī)有所藥”，三是“藥有所?！薄：币?jiàn)病的保障體系對(duì)企業(yè)的投入起到了很大的推動(dòng)作用。

　　金春林分析，罕見(jiàn)病患者的數(shù)量不像慢性病或腫瘤那樣龐大，一旦投入進(jìn)去，如何確保回收是一個(gè)重要問(wèn)題。目前的情況是，如果一個(gè)罕見(jiàn)病的高價(jià)藥沒(méi)有醫(yī)?；蛏瘫８采w，那其使用人群就非常有限。很多證據(jù)表明，最終接受治療的罕見(jiàn)病患者數(shù)量與實(shí)際患病人數(shù)之間存在很大的差異，這主要是因?yàn)樵S多患者缺乏支付能力，因此沒(méi)有得到治療。支付制度的覆蓋對(duì)企業(yè)的投資決策具有重要影響。kaiyun官網(wǎng)中國(guó) 開(kāi)云如果罕見(jiàn)病藥物投入后，相關(guān)的沉沒(méi)成本已經(jīng)支付，只有最大限度地應(yīng)用這些藥物，才能真正發(fā)揮其最大價(jià)值。

　　汪鵬也指出，近年來(lái)，全球罕見(jiàn)病藥物研發(fā)政策展現(xiàn)出系統(tǒng)化、差異化和多維度支持的特點(diǎn)，平衡企業(yè)研發(fā)動(dòng)力與患者可及性，推動(dòng)這一特殊領(lǐng)域的發(fā)展。政策創(chuàng)新正在重構(gòu)罕見(jiàn)病藥物研發(fā)的經(jīng)濟(jì)模型，未來(lái)將實(shí)現(xiàn)患者可及、企業(yè)可持續(xù)和醫(yī)保可承受的目標(biāo)，為攻克罕見(jiàn)病提供制度保障。

　　可以看到，在政策的引導(dǎo)下，已經(jīng)有國(guó)內(nèi)外藥企在加碼布局罕見(jiàn)病賽道。金春林向澎湃新聞?dòng)浾弑硎荆郧皞鹘y(tǒng)的觀念認(rèn)為，罕見(jiàn)病患者少，投入回收慢，藥企不愿意投入，但這幾年有了一些變化。比如，美國(guó)FDA批準(zhǔn)的新藥中接近50%的首發(fā)適應(yīng)證是罕見(jiàn)病。罕見(jiàn)病藥物審評(píng)審批的條件放寬了，很多藥物可以通過(guò)單臂試驗(yàn)就批準(zhǔn)，而不需要做嚴(yán)格的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，這樣可以節(jié)省時(shí)間和成本。

　　金春林進(jìn)一步介紹，很多罕見(jiàn)病藥物獲批后，適應(yīng)證會(huì)擴(kuò)大，企業(yè)的盈利往往來(lái)自擴(kuò)大適應(yīng)證后的市場(chǎng)，而不是罕見(jiàn)病本身。即使最初的收入來(lái)自罕見(jiàn)病患者，后續(xù)的盈利也會(huì)從更廣泛的適應(yīng)證中補(bǔ)回來(lái)。這也是罕見(jiàn)病藥物的研發(fā)投入在企業(yè)中越來(lái)越熱的原因之一。

　　意大利制藥企業(yè)凱西中國(guó)總裁兼總經(jīng)理鄧浩青表示，由于罕見(jiàn)病的發(fā)病率低、種類繁多，面臨診斷困難、治療手段有限、藥物研發(fā)成本高、數(shù)據(jù)采集困難等問(wèn)題。因此，罕見(jiàn)病藥物研發(fā)在入組患者、治療和管理，乃至商業(yè)化環(huán)節(jié)全鏈條都面臨各種挑戰(zhàn)。感謝國(guó)家對(duì)于罕見(jiàn)病的大力關(guān)注和政策支持，為凱西罕見(jiàn)病產(chǎn)品的在華加速落地并更快地惠及患者提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

　　也有藥企高管向記者表示，通常藥企會(huì)選擇與自身現(xiàn)有管線存在關(guān)聯(lián)的領(lǐng)域切入罕見(jiàn)病領(lǐng)域。罕見(jiàn)病數(shù)量多，不是一家或幾家企業(yè)的投入就足夠，而需要基礎(chǔ)科研、臨床和政策研究的專家學(xué)者，以及藥企、信息化系統(tǒng)企業(yè)、診斷企業(yè)等多方面的共同努力來(lái)推動(dòng)。