Kaiyun官網(wǎng)登錄入口 開云網(wǎng)站，但遺傳性耳聾的治療選擇非常有限。每個人生下來都有特定數(shù)量的耳毛細胞，這些耳毛細胞一旦受損就會導致聽力下降甚至喪失，有很多基因的突變會產(chǎn)生有害蛋白從而損傷耳毛細胞。

　　兩年前，劉如謙團隊在Nature發(fā)表論文，使用CRISPR/Cas9基因編輯技術，敲除突變Tmc1基因，保留正常Tmc1基因，成功修復了小鼠模型的顯性突變并緩解了聽力喪失。

　　對于上述顯性遺傳疾病，通過CRISPR/Cas9基因編輯敲除突變基因就可以解決問題，然而，對于隱性遺傳疾病，通過CRISPR/Cas9基因編輯的方式就行不通了，必須要修復1個或2個突變基因拷貝才行。

　　不幸的是，遺傳性耳聾中超過80%是隱性遺傳突變，強大的CRISPR/Cas9技術束手無策。

　　動物以及人類，聽到聲音是依靠內(nèi)耳的毛細胞，毛細胞在聲波的壓力下彎曲并向大腦發(fā)送電脈沖。Tmc1基因的隱性突變導致這些毛細胞迅速退化，很快完全耳聾，徹底喪失聽力。

　　在此之前，哈佛醫(yī)學院耳鼻喉科和神經(jīng)學教授Jeffrey Holt通過AAV基因療法將正確版本的Tmc1基因遞送到Tmc1基因隱性突變的小鼠模型，并讓小鼠恢復聽力。

　　但是，通過遞送正確版本的外源基因方式的基因治療，持續(xù)時間有限，并沒有真正修復隱性基因突變。

　　因此需要更高級的技術，例如基因編輯，直接修復突變基因，一次治療，終生有效。

　　劉如謙實驗室利用自己開發(fā)的單堿基編輯器（Base Editor），在體外細胞實驗中能夠找到隱性突變位點并成功修復。

　　細胞實驗效果顯著，然而，在進行動物實驗時卻遇到了煩，單堿基編輯器（Base Editor）太大了，根本無法被基因治療遞送載體AAV病毒所容納。

　　為了解決這一問題，研究團隊將單堿基編輯器分為兩部分，分別用AAV病毒遞送，進入體內(nèi)后，這兩種病毒共同感染同一細胞，這兩個單堿基編輯器部分將重新結合并前往尋找其要修復的靶點。

　　檢測結果表明，幾乎沒有可檢測到的脫靶，經(jīng)過編輯的小鼠具有保存完好的毛細胞形態(tài)和信號轉(zhuǎn)導。這些原本完全喪失聽力的小鼠能夠?qū)懥辽踔林械瘸潭鹊穆曇糇鞒龇磻?，表明它們至少恢復了部分聽力?/p>

　　該研究的通訊作者劉如謙表示，這項研究表明AAV遞送基因編輯的有效性，劉如謙團隊目前已經(jīng)在使用CRISPR基因編輯技術進行早衰癥、鐮狀細胞病以及神經(jīng)退行性疾病的研究和治療。這些研究進展為那些遭受痛苦遺傳病患者及家屬帶來了巨大希望，例如早衰癥，目前沒有治愈方法，最好的治療方法也只能把患者的平均壽命從14歲提高到14.5歲。

　　2016年4月20日，劉如謙等人在Nature發(fā)表論文，首次可以通過可靠、可預測的方法，實現(xiàn)對細胞基因組中的單個堿基進行修改。

　　2017年10月25日，劉如謙等人進一步升級，開發(fā)出了單堿基編輯器（Base Editor），將Cas9和APOBEC（胞嘧啶脫氨酶）整合，能夠在不造成DNA雙鏈斷裂的情況下，將A-T堿基對轉(zhuǎn)換為G-C堿基對，實現(xiàn)對基因組點突變的定點矯正修復。

　　許多遺傳性疾病是由單個堿基突變導致的，因此，單堿基編輯器的出現(xiàn)，為治療許多單堿基遺傳病提供了強大的方法，劉如謙也因此被Nature評為“2017年影響世界十大科學人物”。

　　2019年3月1日，Science雜志同期發(fā)表兩項分別來自中科院神經(jīng)所楊輝課題組和中科院遺傳發(fā)育所高彩霞課題組的研究論文，這兩篇論文均表明，單堿基編輯器會導致許多不必要的和潛在危險的“脫靶”遺傳變化。

　　好在此后不久，劉如謙、J. Keith Joung、楊輝等各自發(fā)表多項研究成果，對單堿基編輯器做了大量改進，大大降低了其脫靶性。

　　2020年2月，劉如謙、張鋒、J. Keith Joung等人聯(lián)合創(chuàng)立單堿基編輯公司Beam Therapeutic在美國納斯達克成功上市，該公司致力于通過單堿基編輯技術開發(fā)遺傳病基因療法，如目前市值14億美。

　　2020年6月1日，Nature Biotechnology雜志同時在線發(fā)表了來自華東師范大學李大力團隊及美國麻省總醫(yī)院 J. Keith Joung團隊的研究論文。

　　兩個團隊各自獨立開發(fā)出了雙堿基編輯器，能夠同時實現(xiàn)兩種不同堿基的高效轉(zhuǎn)變，解決了現(xiàn)有堿基編輯器只能催化單一類型堿基的轉(zhuǎn)換的限制，極大地豐富了堿基編輯工具、擴展了堿基編輯器的應用范圍，為遺傳病治療、作物育種等于帶來新的發(fā)展。

　　多年以前，這篇論文的第一作者葉韋熙（Wei Hsi Yeh）還是一名年輕的本科生時，她的一位好友在一個月時間內(nèi)從正常聽力發(fā)展為完全耳聾，沒有人知道他為什么會失聰，醫(yī)生也沒能查出原因。當時的葉韋熙為朋友感到沮喪而又害怕。

　　2014年，葉韋熙加入哈佛大學劉如謙實驗室，致力于解決聽力喪失背后的遺傳奧秘，2017年12月，劉如謙實驗室發(fā)表的通過Cas9基因編輯治療耳聾小鼠的Nature論文，葉韋熙也是作者之一。

　　就在上個月，葉韋熙獲得了博士學位，6月3日，葉韋熙作為第一作者的單堿基編輯治療耳聾小鼠的研究成果登上Science Translational Medicine封面，該研究中開發(fā)的雙AAV載體遞送單堿基編輯技術，為Tmc1基因隱性突變導致的耳聾患者帶來了真正意義上的希望。

　　導致葉韋熙朋友突然失聰?shù)脑蛉晕凑业?，也就無從治療，遺傳性耳聾仍是葉韋熙探索的主要方向，這個領域還有太多的未知數(shù)，但是好在曙光已經(jīng)出現(xiàn)，未來可期。