暨南大學(xué)粵港澳中樞神經(jīng)再生研究院研究員閆森/教授李曉江團(tuán)隊(duì)首次將CRISPR/CasRx系統(tǒng)應(yīng)用于亨廷頓舞蹈癥大動(dòng)物模型的治療，并成功在多種疾病模型中驗(yàn)證了其有效性。CRISPR/CasRx系統(tǒng)的成功應(yīng)用，標(biāo)志著基因編輯技術(shù)在治療復(fù)雜遺傳病領(lǐng)域取得重要進(jìn)展。近日，相關(guān)成果發(fā)表于《分子神經(jīng)退行性疾病》（

　　亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性遺傳的神經(jīng)退行性疾病，由4號(hào)染色體亨廷頓基因（HTT）中CAG重復(fù)序列的過(guò)度擴(kuò)增引起。患者通常會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙、認(rèn)知功能下降和精神癥狀，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。盡管科學(xué)家們已經(jīng)明確了亨廷頓舞蹈癥的致病基因，但至今尚無(wú)有效的治療方法。對(duì)polyQ疾病的廣泛研究揭示了異常擴(kuò)增的polyQ蛋白影響了細(xì)胞的多種正常生理功能，這導(dǎo)致了一種流行的理論，即阻斷擴(kuò)展polyQ蛋白的表達(dá)或清除已經(jīng)生成的擴(kuò)展polyQ蛋白將是治愈這類疾病的有效途徑。

　　近年來(lái)，基因編輯技術(shù)的進(jìn)步為亨廷頓舞蹈癥的治療帶來(lái)了新的希望。特別是CRISPR/CasRx系統(tǒng)，作為一種新型的RNA靶向的基因編輯工具，顯示出在治療亨廷頓舞蹈癥等遺傳性疾病中的巨大潛力。CRISPR/CasRx作為一種新型RNA干擾工具，是由引導(dǎo)RNA和Cas13效應(yīng)核酸酶組成，當(dāng)gRNA與靶序列結(jié)合后，CasRx的核糖核酸酶（RNase）活性被激活，從而導(dǎo)致靶RNA被降解。CRISPR/CasRx這一靶向目的RNA的基因編輯技術(shù)為治療亨廷頓舞蹈癥提供了新的途徑。

　　該研究中，研究人員在國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國(guó)家自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助下，主要以亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠以及亨廷頓舞蹈癥-KI豬模型為研究對(duì)象，探索了CRISPR/CasRx系統(tǒng)能否特異性敲低HTTmRNA及其作為亨廷頓舞蹈癥治療策略的潛力。他們利用CRISPR/CasRx系統(tǒng)靶向人類HTT基因的外顯子1，成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)HTTmRNA的高效敲低。

　　kaiyun全站網(wǎng)頁(yè)版登錄

　　研究人員在多種模型中驗(yàn)證了這一治療方法的有效性，包括HEK 293T細(xì)胞、亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠模型以及亨廷頓舞蹈癥-KI豬模型。通過(guò)RT-qPCR和Western blot技術(shù)，研究人員證實(shí)了不同疾病模型HTTmRNA水平的顯著降低，并且突變亨廷頓蛋白（mHTT）的表達(dá)也相應(yīng)減少。

　　此外，研究還通過(guò)免疫染色和RNA測(cè)序技術(shù)分析了神經(jīng)病理變化，并通過(guò)行為實(shí)驗(yàn)評(píng)估了治療對(duì)運(yùn)動(dòng)能力的影響。結(jié)果表明利用CRISPR/CasRx敲低HTTmRNA不僅能夠減輕亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠的神經(jīng)膠質(zhì)增生，還能改善亨廷頓舞蹈癥豬模型的神經(jīng)元丟失，證明了CRISPR/CasRx敲低HTTmRNA在治療亨廷頓舞蹈癥動(dòng)物模型中的有效性。該方法的成功為其他基因突變引起的遺傳病的治療提供了有價(jià)值的見(jiàn)解和新的途徑。

　　該研究的創(chuàng)新點(diǎn)在于首次將CRISPR/CasRx系統(tǒng)應(yīng)用于亨廷頓舞蹈癥大動(dòng)物模型的治療，并成功在多種疾病模型中驗(yàn)證了其有效性。這一發(fā)現(xiàn)不僅為亨廷頓舞蹈癥患者提供了新的治療希望，還為其他由基因突變引起的遺傳性疾病的治療開(kāi)辟了新的途徑。